תפקוד פיזיולוגי של טסיות דם

טסיות דם (תרומבוציטים) הן חתיכות קטנות של ציטופלזמה המשתחררות מהציטופלזמה של מגהקריוציטים בוגרים במח העצם.למרות שמגהקריוציטים הם המספר הנמוך ביותר של תאים המטופואטיים במח העצם, המהווים רק 0.05% מהמספר הכולל של תאים בעלי גרעיני מח עצם, הטסיות שהם מייצרים חשובות ביותר לתפקוד ההמוסטטי של הגוף.כל מגהקריוציט יכול לייצר 200-700 טסיות דם.

ספירת הטסיות של מבוגר רגיל היא (150-350) × 109/L.לטסיות יש תפקיד לשמור על שלמות דפנות כלי הדם.כאשר ספירת הטסיות יורדת ל-50× כאשר לחץ הדם נמוך מ-109/L, טראומה קלה או רק עלייה בלחץ הדם עלולה לגרום לכתמי קיפאון דם על העור והתת-רירית, ואף לארגמן גדול.הסיבה לכך היא שטסיות הדם יכולות להתיישב על דופן כלי הדם בכל עת כדי למלא את הרווחים שהותיר ניתוק תאי האנדותל, ויכולות להתמזג לתוך תאי אנדותל כלי דם, אשר עשויים למלא תפקיד חשוב בשמירה על שלמות תאי האנדותל או בתיקון תאי האנדותל.כאשר יש מעט מדי טסיות, קשה להשלים את התפקודים הללו ויש נטייה לדימומים.טסיות הדם בדם במחזור נמצאות בדרך כלל במצב "נייח".אך כאשר כלי הדם ניזוקים, טסיות הדם מופעלות באמצעות מגע פני השטח ופעולה של גורמי קרישה מסוימים.טסיות מופעלות יכולות לשחרר סדרה של חומרים הדרושים לתהליך ההמוסטטי ולהפעיל פונקציות פיזיולוגיות כגון הידבקות, צבירה, שחרור וספיחה.

טסיות המייצרות Megakaryocyte נגזרים גם מתאי גזע המטופואטיים במח העצם.תאי גזע המטופואטיים מתמיינים לראשונה לתאי אבות מגה-קריוציטים, הידועים גם בתור מגה-קריוציט המייצר מושבות (CFU Meg).הכרומוזומים בגרעין של שלב תא האב הם בדרך כלל 2-3 פלואידיות.כאשר תאי האב הם דיפלואידים או טטרפלואידים, לתאים יש יכולת להתרבות, ולכן זה השלב שבו קווי מגהקריוציטים מגדילים את מספר התאים.כאשר תאי האב של מגה-קריוציטים התמיינו עוד יותר למגה-קריוציטים פלואידיים של 8-32, הציטופלזמה החלה להתמיין ומערכת האנדוממברנה הושלמה בהדרגה.לבסוף, חומר ממברנה מפריד את הציטופלזמה של מגהקריוציט לאזורים קטנים רבים.כאשר כל תא מופרד לחלוטין, הוא הופך לטסיות דם.טסיות דם נושרות בזו אחר זו ממגהקריוציט דרך הרווח בין תאי האנדותל של דופן הסינוס של הווריד ונכנסות לזרם הדם.

בעל תכונות אימונולוגיות שונות לחלוטין.TPO הוא גליקופרוטאין המיוצר בעיקר על ידי הכליות, עם משקל מולקולרי של כ 80000-90000.כאשר טסיות הדם במחזור הדם יורדות, ריכוז ה-TPO בדם עולה.הפונקציות של גורם רגולטורי זה כוללים: ① שיפור סינתזת ה-DNA בתאי אבות והגדלת מספר הפוליפלואידים של התא;② לעורר Megakaryocyte לסנתז חלבון;③ הגדל את המספר הכולל של Megakaryocyte, וכתוצאה מכך ייצור מוגבר של טסיות דם.נכון לעכשיו, מאמינים שהשגשוג וההתמיינות של Megakaryocyte מווסתים בעיקר על ידי שני גורמים רגולטוריים בשני שלבי ההתמיינות.שני הרגולטורים הללו הם מגה-קריוציטים מגרה גורם (Meg CSF) ו-Thrombopoietin (TPO).Meg CSF הוא גורם רגולטורי שפועל בעיקר על שלב תאי האב, ותפקידו לווסת את התפשטותם של תאי אבות מגה-קריוציטים.כאשר המספר הכולל של Megakaryocyte במח העצם יורד, הייצור של גורם רגולטורי זה עולה.

לאחר שהטסיות נכנסות לזרם הדם, יש להן תפקודים פיזיולוגיים רק ביומיים הראשונים, אך תוחלת החיים הממוצעת שלהן יכולה להיות 7-14 ימים.בפעילויות המוסטטיות פיזיולוגיות, טסיות הדם עצמן יתפרקו וישחררו את כל החומרים הפעילים לאחר ההצטברות;זה עשוי גם להשתלב בתאי אנדותל כלי דם.בנוסף להזדקנות והרס, ניתן לצרוך טסיות דם גם במהלך התפקודים הפיזיולוגיים שלהן.טסיות מזדקנות נבלעות ברקמות הטחול, הכבד והריאות.

1. מבנה אולטרה של טסיות דם

בתנאים רגילים, טסיות הדם מופיעות כדיסקים קמורים מעט משני הצדדים, בקוטר ממוצע של 2-3 מיקרומטר.הנפח הממוצע הוא 8 מיקרומטר M3.טסיות דם הן תאים בעלי גרעין ללא מבנה ספציפי תחת מיקרוסקופ אופטי, אך ניתן לראות מבנה אולטרה מורכב תחת מיקרוסקופ אלקטרונים.כיום, המבנה של טסיות הדם מחולק בדרך כלל לאזור שמסביב, אזור ג'ל סול, אזור האורגנל ואזור מערכת הממברנה המיוחדת.

משטח הטסיות הרגיל חלק, עם מבנים קעורים קטנים נראים, והוא מערכת תעלות פתוחה (OCS).השטח שמסביב למשטח הטסיות מורכב משלושה חלקים: השכבה החיצונית, ממברנת היחידה ואזור התת-ממברנה.המעיל מורכב בעיקר מגליקופרוטאינים שונים (GP), כגון GP Ia, GP Ib, GP IIa, GP IIb, GP IIIa, GP IV, GP V, GP IX וכו'. הוא יוצר מגוון קולטני הידבקות ויכול להתחבר ל-TSP, תרומבין, קולגן, פיברינוגן וכו'. זה חיוני לטסיות להשתתף בקרישה ובוויסות החיסון.ממברנת היחידה, הידועה גם בשם ממברנת הפלזמה, מכילה חלקיקי חלבון המוטבעים בשכבת הדו-שכבה השומנית.מספרם והתפלגותם של חלקיקים אלו קשורים להידבקות טסיות הדם ולתפקוד הקרישה.הממברנה מכילה Na+- K+- ATPase, השומר על הפרש ריכוזי היונים בתוך ומחוץ לממברנה.אזור התת-ממברנה ממוקם בין החלק התחתון של ממברנת היחידה לבין הצד החיצוני של המיקרוטובולה.אזור התת-ממברנה מכיל חוטים תת-ממברניים ואקטין, הקשורים להידבקות והצטברות טסיות.

מיקרוטובולים, מיקרופילמנטים וחוטים תת-ממברניים קיימים גם באזור ג'ל הסול של טסיות הדם.חומרים אלו מהווים את השלד ואת מערכת ההתכווצות של טסיות הדם, ממלאים תפקיד חשוב בעיוות טסיות, שחרור חלקיקים, מתיחה והתכווצות קריש.המיקרוטובולים מורכבים מטובולין, המהווים 3% מסך חלבון הטסיות.תפקידם העיקרי הוא לשמור על צורת הטסיות.מיקרופילמנטים מכילים בעיקר אקטין, שהוא החלבון השכיח ביותר בטסיות הדם ומהווה 15%~20% מסך חלבון הטסיות.חוטים תת-ממברניים הם בעיקר רכיבי סיבים, שיכולים לעזור לחלבון קושר אקטין ואקטין להצליב לצרורות יחד.בהנחה של נוכחות Ca2+, אקטין משתף פעולה עם פרוטרומבין, חוזה, חלבון קושר, קואקטין, מיוזין וכו' להשלמת שינוי צורת הטסיות, היווצרות פסאודופודיום, התכווצות תאים ופעולות נוספות.

טבלה 1 גליקופרוטאינים של ממברנה עיקרית של טסיות דם

אזור האורגנל הוא האזור שבו ישנם סוגים רבים של אברון בטסיות, אשר לו השפעה חיונית על תפקוד הטסיות.זהו גם מוקד מחקר ברפואה המודרנית.הרכיבים החשובים ביותר באזור האברונים הם חלקיקים שונים, כגון חלקיקי α, חלקיקים צפופים (δ חלקיקים) וליזוזום (חלקיקי λ וכו', ראה טבלה 1 לפרטים).α גרגירים הם אתרי האחסון בטסיות הדם שיכולים להפריש חלבונים.יש יותר מעשרה בכל חלקיקי α טסיות דם.טבלה 1 מפרטת רק את המרכיבים העיקריים יחסית, ולפי חיפוש המחבר, נמצא כי α קיימות למעלה מ-230 רמות של גורמים נגזרים בטסיות (PDF) בגרגירים.יחס חלקיקים צפופים α החלקיקים מעט יותר קטנים, בקוטר של 250-300 ננומטר, ויש 4-8 חלקיקים צפופים בכל טסיות דם.נכון להיום, נמצא כי 65% מה-ADP וה-ATP מאוחסנים בחלקיקים צפופים בטסיות, ו-90% מ-5-HT בדם מאוחסנים גם בחלקיקים צפופים.לכן, חלקיקים צפופים הם חיוניים לצבירה של טסיות דם.היכולת לשחרר ADP ו-5-HT משמשת גם קלינית להערכת תפקוד הפרשת טסיות הדם.בנוסף, אזור זה מכיל גם מיטוכונדריה וליזוזום, המהווה גם השנה מוקד מחקר בארץ ובחו"ל.פרס נובל בפיזיולוגיה ורפואה לשנת 2013 הוענק לשלושה מדענים, ג'יימס אי. רוטמן, רנדי וו. שקמן ותומס סי ס ü דhof, על גילוי המסתורין של מנגנוני התחבורה התוך-תאיים.ישנם גם תחומים לא ידועים רבים במטבוליזם של חומרים ואנרגיה בטסיות הדם דרך גופים תוך תאיים וליזוזום.

אזור מערכת הממברנה המיוחדת כולל OCS ומערכת צינורות צפופה (DTS).OCS היא מערכת צינורות מפותלת שנוצרת על ידי שקיעת פני טסיות הדם לתוך החלק הפנימי של טסיות הדם, ומגדילה מאוד את שטח הפנים של טסיות הדם במגע עם פלזמה.יחד עם זאת, זהו תעלה חוץ תאית עבור חומרים שונים לחדור לטסיות ולשחרר תכולות חלקיקיות שונות של טסיות.צינור ה-DTS אינו מחובר לעולם החיצון ומהווה מקום לסינתזה של חומרים בתוך תאי הדם.

2. התפקוד הפיזיולוגי של טסיות הדם

התפקיד הפיזיולוגי העיקרי של טסיות הדם הוא להשתתף בהמוסטזיס ופקקת.ניתן לחלק באופן גס את הפעילויות התפקודיות של טסיות במהלך הדימום הפיזיולוגי לשני שלבים: דימום ראשוני והמוסטזיס משני.טסיות הדם ממלאות תפקיד חשוב בשני השלבים של הדימום, אך המנגנונים הספציפיים שבהם הם פועלים עדיין שונים.

1) התפקוד ההמוסטטי הראשוני של טסיות הדם

הפקקת שנוצרת במהלך הדימום הראשוני הוא בעיקר פקקת הלבנה, ותגובות הפעלה כגון הידבקות טסיות דם, דפורמציה, שחרור והצטברות הן מנגנונים חשובים בתהליך הדימום הראשוני.

I. תגובת הידבקות טסיות דם

ההידבקות בין טסיות ומשטחים שאינם טסיות נקראת הדבקה של טסיות דם, שהיא השלב הראשון בהשתתפות בתגובות המוסטטיות נורמליות לאחר נזק לכלי הדם ושלב חשוב בפקקת פתולוגית.לאחר פגיעה בכלי הדם, טסיות הדם הזורמות דרך כלי זה מופעלות על ידי פני הרקמה שמתחת לאנדותל כלי הדם ונצמדות מיד לסיבי הקולגן החשופים במקום הפגיעה.לאחר 10 דקות, טסיות הדם המופקדות מקומיות הגיעו לערך המרבי שלהן, ויצרו קרישי דם לבנים.

הגורמים העיקריים המעורבים בתהליך הידבקות טסיות כוללים גליקופרוטאין Ⅰ של קרום טסיות דם (GP Ⅰ), פקטור פון וילברנד (vW factor) וקולגן ברקמת תת-אנדותל.הסוגים העיקריים של קולגן הקיימים על דופן כלי הדם הם סוגים I, III, IV, V, VI ו-VII, ביניהם הקולגן מסוג I, III ו-IV הם החשובים ביותר לתהליך הידבקות הטסיות בתנאי זרימה.גורם vW הוא גשר המגשר בין היצמדות טסיות לקולגן מסוג I, III ו- IV, והקולטן הספציפי לגליקופרוטאין GP Ib על קרום הטסיות הוא האתר העיקרי לקשירת קולגן טסיות דם.בנוסף, הגליקופרוטאין GP IIb/IIIa, GP Ia/IIa, GP IV, CD36 ו-CD31 על גבי ממברנת הטסיות משתתפים גם הם בהיצמדות לקולגן.

II.תגובת צבירה של טסיות דם

תופעת הדבקות של טסיות דם זו לזו נקראת אגרגציה.תגובת הצבירה מתרחשת עם תגובת ההדבקה.בנוכחות Ca2+, גליקופרוטאין GPIIb/IIIa ממברנת טסיות דם ופיברינוגן מצברים טסיות מפוזרות יחד.הצטברות טסיות יכולה להיגרם על ידי שני מנגנונים שונים, האחד הוא מעוררים כימיים שונים, והשני נגרם על ידי מתח גזירה בתנאי זרימה.בתחילת ההצטברות, טסיות הדם משתנות מצורת דיסק לצורה כדורית ובולטות כמה רגליים פסאודו שנראות כמו קוצים קטנים;יחד עם זאת, דגרנולציה של טסיות מתייחסת לשחרור חומרים פעילים כמו ADP ו-5-HT שנשמרו במקור בחלקיקים צפופים.שחרור ADP, 5-HT וייצור של חלק מהפרוסטגלנדין חשובים מאוד להצטברות.

ADP הוא החומר החשוב ביותר לצבירת טסיות דם, במיוחד ה-ADP האנדוגני המשתחרר מטסיות הדם.הוסף כמות קטנה של ADP (ריכוז של 0.9) להשעיית הטסיות μ מתחת למול/ליטר, יכול לגרום במהירות לצבירה של טסיות דם, אבל במהירות לדה-פולימריזציה;אם מוסיפים מינונים מתונים של ADP (1.0) μ בסביבות mol/L, מתרחש שלב צבירה בלתי הפיך שני זמן קצר לאחר סיום שלב הצבירה הראשון ושלב הדה-פולימריזציה, אשר נגרמת על ידי ה-ADP האנדוגני המשתחרר על ידי טסיות דם;אם מוסיפים כמות גדולה של ADP, זה גורם במהירות לצבירה בלתי הפיכה, הנכנסת ישירות לשלב השני של הצבירה.הוספת מינונים שונים של תרומבין לתרחיף טסיות עלול לגרום גם להצטברות טסיות;ובדומה ל-ADP, ככל שהמינון עולה בהדרגה, ניתן להבחין בהצטברות הפיכה רק מהשלב הראשון ועד להופעת שני שלבי הצבירה, ולאחר מכן כניסה ישירה לשלב השני של הצבירה.מכיוון שחסימת שחרור ADP אנדוגני עם אדנוזין יכולה לעכב אגרגציה של טסיות דם הנגרמת על ידי תרומבין, היא מציעה שהשפעת תרומבין עלולה להיגרם מקשירת תרומבין לקולטני תרומבין על קרום תא הטסיות, מה שמוביל לשחרור ADP אנדוגני.תוספת של קולגן יכולה גם לגרום לצבירה של טסיות דם בהשעיה, אך בדרך כלל מאמינים שרק אגרגציה בלתי הפיכה בשלב השני נגרמת על ידי שחרור אנדוגני של ADP הנגרם על ידי קולגן.חומרים שבדרך כלל יכולים לגרום לצבירה של טסיות דם יכולים להפחית את ה-cAMP בטסיות, בעוד אלו המעכבים את הצטברות הטסיות מגבירים את ה-cAMP.לכן, כיום מאמינים שהירידה ב-cAMP עלולה לגרום לעלייה ב-Ca2+ בטסיות הדם, ולקדם את שחרור ADP אנדוגני.ADP גורם לצבירה של טסיות דם, מה שמצריך נוכחות של Ca2+ופיברינוגן, כמו גם צריכת אנרגיה.

תפקידה של פרוסטגלנדין הטסיות הפוספוליפיד של קרום הפלזמה של הטסיות מכיל חומצה ארכידונית, ותא הטסיות מכיל חומצה פוספטית A2.כאשר טסיות הדם מופעלות על פני השטח, מופעל גם Phospholipase A2.תחת הקטליזה של Phospholipase A2, חומצה ארכידונית מופרדת מפוספוליפידים בממברנת הפלזמה.חומצה ארכידונית יכולה ליצור כמות גדולה של TXA2 תחת קטליזה של ציקלואוקסיגנאז טסיות דם וטרומבוקסן סינתאז.TXA2 מפחית את ה-cAMP בטסיות הדם, וכתוצאה מכך צבירת טסיות חזקה והשפעת כיווץ כלי הדם.TXA2 הוא גם לא יציב, כך שהוא הופך במהירות ל-TXB2 לא פעיל.בנוסף, תאי אנדותל וסקולריים תקינים מכילים פרוסטציקלין סינתאז, שיכול לזרז את ייצור הפרוסטציקלין (PGI2) מטסיות הדם.PGI2 יכול להגביר את ה-cAMP בטסיות הדם, ולכן יש לו השפעה מעכבת חזקה על הצטברות טסיות ועל כיווץ כלי דם.

ניתן להעביר אדרנלין דרך α 2. התיווך של קולטן אדרנרגי יכול לגרום להצטברות טסיות דו-פאזית, בריכוז של (0.1~10) μ Mol/L.תרומבין בריכוזים נמוכים (<0.1 μ במול/ליטר, צבירת השלב הראשון של טסיות דם נגרמת בעיקר על ידי PAR1; בריכוזים גבוהים (0.1-0.3) μ במול/L, צבירת השלב השני יכולה להיגרם על ידי PAR1 ו-PAR4 גורמים חזקים של הצטברות טסיות כוללים גם גורם מפעיל טסיות (PAF), קולגן, גורם vW, 5-HT וכו'. ניתן לגרום צבירת טסיות ישירות על ידי פעולה מכנית ללא כל גורם מעורר. מנגנון זה פועל בעיקר בפקקת עורקים, כגון טרשת עורקים.

III.תגובה לשחרור טסיות דם

כאשר טסיות הדם נתונות לגירוי פיזיולוגי, הן מאוחסנות בחלקיקים צפופים α התופעה של הוצאת חומרים רבים בחלקיקים וליזוזומים מהתאים נקראת תגובת שחרור.הפונקציה של רוב הטסיות מושגת באמצעות ההשפעות הביולוגיות של חומרים הנוצרים או משתחררים במהלך תגובת השחרור.כמעט כל הגורמים ליצירת טסיות דם עלולים לגרום לתגובת שחרור.תגובת השחרור מתרחשת בדרך כלל לאחר הצטברות השלב הראשון של טסיות הדם, והחומר המשתחרר בתגובת השחרור גורם להצטברות השלב השני.ניתן לחלק באופן גס את הגורמים הגורמים לתגובות שחרור ל:

אני.מעורר חלש: ADP, אדרנלין, נוראפינפרין, וזופרסין, 5-HT.

ii.מעוררים בינוניים: TXA2, PAF.

iii.מעוררים חזקים: תרומבין, אנזים לבלב, קולגן.

2) תפקידן של טסיות הדם בקרישות הדם

טסיות הדם משתתפות בעיקר בתגובות קרישה שונות באמצעות פוספוליפידים וגליקופרוטאין ממברנה, כולל ספיחה והפעלה של גורמי קרישה (גורמים IX, XI ו-XII), יצירת קומפלקסים מעודדי קרישה על פני השטח של ממברנות פוספוליפידים וקידום היווצרות פרוטרומבין.

קרום הפלזמה על פני טסיות הדם נקשר לגורמי קרישה שונים, כגון פיברינוגן, פקטור V, פקטור XI, פקטור XIII וכו'. α החלקיקים מכילים גם פיברינוגן, פקטור XIII וכמה גורמי טסיות דם (PF), ביניהם PF2 ו-PF3 שניהם מקדמים קרישת דם.PF4 יכול לנטרל הפרין, בעוד PF6 מעכב פיברינוליזה.כאשר טסיות דם מופעלות על פני השטח, הן יכולות להאיץ את תהליך ההפעלה של פני השטח של גורמי הקרישה XII ו-XI.משטח הפוספוליפיד (PF3) המסופק על ידי טסיות מוערך כמאיץ את ההפעלה של פרותרומבין פי 20,000.לאחר חיבור גורמים Xa ו-V לפני השטח של פוספוליפיד זה, ניתן להגן עליהם גם מפני ההשפעות המעכבות של אנטיתרומבין III והפרין.

כאשר טסיות דם מתקבצות ויוצרות פקקת המוסטטית, תהליך הקרישה כבר התרחש באופן מקומי, וטסיות הדם חשפו כמות גדולה של משטחי פוספוליפידים, מה שמספק תנאים נוחים ביותר להפעלת פקטור X ופרותרומבין.כאשר טסיות הדם מעוררות על ידי קולגן, תרומבין או קאולין, הספינגומילין והפוספטידילכולין בצד החיצוני של קרום הטסיות מתהפכים עם פוספטידיל אתנולמין ופוספטידילסרין בפנים, וכתוצאה מכך עולה של פוספטידיל אתנולמין ופוספטידיל סרין על פני השטח של הממברנה.קבוצות הפוספטידיל לעיל שהופכות על פני הטסיות משתתפות ביצירת שלפוחיות על פני הממברנה במהלך הפעלת הטסיות.השלפוחיות מתנתקות ונכנסות למחזור הדם ויוצרות מיקרוקפסולות.השלפוחיות והמיקרוקפסולות עשירות בפוספטידילסרין, המסייע בהרכבה והפעלה של פרוטרומבין ומשתתף בתהליך קידום קרישת הדם.

לאחר צבירה של טסיות דם, α שלה שחרור של גורמי טסיות שונים בחלקיקים מקדם היווצרות והגדלה של סיבי דם, ולוכד תאי דם אחרים ליצירת קרישים.לכן, למרות שטסיות הדם מתפרקות בהדרגה, תסחיפים המוסטטיים עדיין יכולים לעלות.לטסיות הדם שנותרו בקריש הדם יש פסאודופודיה הנמשכת לרשת סיבי הדם.החלבונים המתכווצים בטסיות אלו מתכווצים, וגורמים לנסיגת קריש הדם, לסחוט את הסרום ולהפוך לפקק המוסטטי מוצק, האוטם בחוזקה את מרווח כלי הדם.

בעת הפעלת טסיות דם ומערכת הקרישה על פני השטח, היא מפעילה גם את המערכת הפיברינוליטית.הפלסמין והמפעיל שלו הכלולים בטסיות ישוחררו.שחרור של סרוטונין מסיבי דם וטסיות דם יכול גם לגרום לתאי האנדותל לשחרר מפעילים.עם זאת, עקב התפוררות טסיות הדם ושחרור PF6 וחומרים אחרים המעכבים פרוטאזות, הן אינן מושפעות מפעילות פיברינוליטית במהלך היווצרות קרישי דם.

(התוכן של מאמר זה מודפס מחדש, ואיננו מספקים כל ערבות מפורשת או משתמעת לדיוק, מהימנות או שלמות התוכן הכלול במאמר זה, ואיננו אחראים לדעות של מאמר זה, אנא הבינו.)